2026年“未来科学大奖”揭晓时，张宏院士正在厨房里和夫人做饭。
手机响了，他以为又是“补牙，镶牙”的推销电话，本想顺手挂掉，结果点错，接起来才知道自己获奖了。
“未来科学大奖”是目前中国影响力最大的非官方科学奖项之一，单项奖金约100万美元。2026年，未来科学大奖的生命科学奖授予张宏，表彰他“在揭示多细胞生物特有的自噬机制及生理功能方面作出的开创性贡献”。
获奖后的采访中，张宏讲起一台温控不稳定的培养箱——十年前的那次因设备故障而“失败”的实验，却意外成了一篇《细胞》（Cell）论文的起点。
这则轶事，恰似张宏科研之路的缩影。他说“我不会让任何一个问题从身边溜走。”
图片来源：未来科学大奖
极其重要的“冷门”领域
什么是细胞自噬（autophagy）？
字面意思就是“细胞自己吃自己”。具体而言，是指细胞形成一个叫“自噬体”的双层膜结构，把需要处理的蛋白质、受损的细胞器甚至部分病原体包裹起来，运输到溶酶体中降解的过程。
张宏说，如果把细胞比作一个家庭，细胞自噬就像家庭里的垃圾清理工兼资源调度员。
家里的垃圾需要定期清理，细胞里错误折叠的蛋白质、入侵的病原体、受损的细胞器也需要被清理，自噬系统就负责清除这些垃圾。
这个功能在神经元里尤其关键。神经元在形成之后就不再分裂更新，一个成年人的神经元可能要工作七八十年。自噬系统一旦失灵，细胞里的垃圾就只能堆积在那里：如果堆积的是Aβ蛋白，会导致阿尔兹海默症；如果堆积的是α-突触核蛋白和受损的线粒体，会导致帕金森病；如果堆积的是TDP-43蛋白，会导致渐冻症……
作为资源调度员，自噬还承担着另一项任务：当细胞饥饿时，它会主动降解一部分自身成分，将其拆解成氨基酸、脂肪酸等基本零件，再回收利用给更紧迫的地方。
比如，在肿瘤细胞中，由于其生长速度远超正常细胞，营养供应通常不足，这时肿瘤细胞就会增强自噬，回收原料来维持自己的生长。肿瘤细胞甚至能够通过增强自噬，扛过化疗药物的杀伤。
自噬体的形成过程，左上角为高尔基体，右上角为线粒体，底部中央为自噬体
图片来源：Cell
doi：10.2210/rcsb_pdb/goodsell-gallery-012
因此，阐明自噬系统的机制，等于握紧了一把通向治愈多种疾病的钥匙。但如此重要的一个领域，最开始却“冷门”了三十多年。
“自噬”这个概念早在1960年代就被提出。基于电子显微镜下观察到的细胞内某些结构似乎“消化自己”的现象，比利时科学家克里斯汀·德·迪夫（Christian de Duve）将其命名为“autophagy”。但这一发现当时并没有引起学界的兴趣，就连克里斯汀自己都转头去研究下游的“垃圾处理工厂”——溶酶体。
直到1990年代，日本科学家大隅良典（Ohsumi Yoshinori）利用酵母进行遗传筛选，把酵母的基因逐一敲掉，看哪个基因缺失后自噬就不工作了，由此发现了一系列自噬相关基因，这套细胞内部降解系统的机制才开始被解析。2016年，大隅良典因这项贡献获得诺贝尔生理学或医学奖。
大隅良典
图片来源：Wikipedia
但这项工作也留下了一个局限——酵母是单细胞生物，那么自噬在有着多种细胞类型、复杂组织和器官的多细胞生物中，又是如何运作的呢？
大隅良典的工作点燃了学界对自噬的热情之后，这便成了下一个炙手可热的问题。
误打误撞
张宏最初并不是带着这个问题进入自噬领域的。
2004年，他刚结束在马萨诸塞总医院癌症中心的博士后生涯，回到北京生命科学研究所建立了自己的实验室。他长期研究秀丽隐杆线虫的发育，当时更感兴趣的是细胞命运决定的问题——同样由受精卵发育而来，为什么有的细胞最终成为体细胞，有的却成为生殖细胞？
秀丽隐杆线虫
图片来源：wikipedia
要研究这个问题，首先要能区分这两类细胞。线虫体内有一个很经典的标记物——P颗粒（P granule），一种由RNA和蛋白质组成的无膜结构。它在受精卵中广泛存在，但随着胚胎发育，P颗粒会逐步集中到未来的生殖细胞里，而在体细胞中逐渐被清除。
张宏原本只是借助它来区分体细胞和生殖细胞，并通过基因敲除，试图找到影响生殖细胞命运决定的基因。但在一次遗传筛选中，他们意外发现，某些基因敲除后，体细胞中的P颗粒竟然没有消失。
正常情况下，P颗粒成分主要保留在生殖系前体细胞中（左）；自噬功能受损后，大量P颗粒异常积累在体细胞中（右）
图片来源：张宏团队2009年发表的论文
doi: 10.1016/j.cell.2008.12.022
张宏没有放过这个“意外”。他们随后的研究中发现，一个叫SEPA-1的蛋白，能像快递员一样把体细胞中的P颗粒送到自噬通路中降解，SEPA-1出问题时，P颗粒就会被保留下来。
2009年初，这项工作发表在Cell上。它的意义不只在于发现了一个调控自噬的蛋白，更在于为张宏提供了一件趁手的筛选工具——在线虫的体细胞里，正常情况下，P颗粒应该消失，如果自噬系统出了问题，P颗粒就会保留下来。于是他们趁热打铁，通过遗传筛选，顺藤摸瓜找到多个自噬相关的基因。
张宏比喻这个筛选过程为“绑架工人”——假如你不知道一座汽车工厂里每个工人分别负责什么工作，可以绑走一个工人，看看生产出来的汽车少了什么。如果汽车没有轮子，就可以推测，这名工人大概参与了安装轮子的环节。
之后，张宏团队通过线虫遗传筛选，相继找到了epg-2、epg-3、epg-4和epg-5等11个与自噬机制有关的核心基因。更关键的是，这些基因中的一部分在哺乳动物中同样存在，却在酵母中找不到。相关论文于2010年发表在Cell上。
自噬通路中的几个关键基因
图片来源：张宏团队2010年发表的论文
doi: 10.1016/j.cell.2010.04.034
毫无疑问，这是自噬系统在多细胞动物领域研究的重要开端，Cell同期发表了一篇评论，标题颇为形象：Autophagy shows its animal side（自噬露出了它的动物面）。
未来科学大奖的官方介绍将这篇论文称为张宏的“里程碑论文”——它不仅发现了新基因，更重要的是建立了一套可以系统发现新机制的研究体系。
这是一项从0到1的工作。“什么叫探索？就是我们都不知道这条路怎么走，”张宏说，“如果是阳关大道，大家都走了。”
事实上，张宏在线虫里找到的这批自噬基因，已经开始和真实的人类疾病对上号：其中一个基因发生突变时（线虫里叫epg-6，在人体里被命名为WDR45），会导致β-螺旋蛋白相关神经退行性疾病，患者儿童期出现发育迟缓和智力障碍，并通常在30岁左右开始痴呆，最终走向死亡。“我不断收到罕见病患儿家长的来信，我特别理解他们是多么无奈，”张宏说。如今，他的团队也在积极寻找能缓解epg基因突变导致自噬缺陷的分子。
失控的培养箱
张宏科研版图中的另一块拼图，同样来自一次意外。
线虫培养有固定的温度：15℃、20℃或25℃。在不同的温度下线虫的生长速度不同。张宏回忆，早年实验室经费紧张，购买的国产培养箱温控精度有限，设定25℃，但实测可能是23℃，也可能是27℃。
一次组会上，学生告诉他，线虫体细胞里的P颗粒突然不降解了。张宏的第一反应是：你是不是搞混了？在确认了所有细节后，他们发现唯一的异常来自那台培养箱——它的实际温度已经到了26℃。换回温控正常的温箱后，P颗粒又能正常降解了。
这原本是一个仪器故障导致的“意外”，但张宏同样没有让这个“意外”从脑海中溜走——为什么仅仅温度波动，P颗粒就不被降解了？
26℃时P颗粒大量积累（图C）
图片来源：张宏团队2018年发表的论文
doi: 10.1016/j.cell.2018.08.006
“不要忽视任何不能解释的现象，一定要追问为什么”，他后来在采访中说，“探索型科研没有简单的成功和失败，只有正结果和负结果，负结果只是说明当前这条路不通。”
这个追问让张宏团队发现：在正常温度下，P颗粒结构较为松散，呈胶状，能够被自噬机制识别并降解。然而，对于线虫而言，26℃已构成热应激条件。此时，P颗粒发生磷酸化，相分离过程随之加快，自噬机器无法及时将其清除，导致这些颗粒在细胞中滞留。
简单来说：在正常状态下，细胞中的P颗粒通过“液-液相分离”形成凝聚体（类似水中油滴），随后转变为胶状结构。这一状态可被自噬机器识别、包裹并降解。当温度升高时，细胞内的特定信号通路被激活，导致P颗粒形成加速且无法及时转化为胶状，从而逃脱自噬系统的清除。
不过，这些被滞留的P颗粒也不是多余的垃圾，它们反过来保护了热应激下的线虫胚胎。如果把P颗粒强行清除掉，胚胎在高温下死亡的速度反而更快。
2018年，张宏团队的这项结果再次发表在Cell上，这项成果揭示了一个此前被忽视的维度：自噬系统清除目标时，并不是没有选择地全部打包带走，而是取决于目标所处的物理状态——自噬偏向降解凝胶状态的目标。
图片来源：张宏团队2018年发表的论文
doi: 10.1016/j.cell.2018.08.006
为什么这一点很重要？如上文提到的，那些与人类疾病密切相关的致病蛋白——阿尔兹海默症的Aβ蛋白，帕金森病的α-突触核蛋白等，同样会在细胞中形成聚集体。早期聚集体还比较松散，但随着聚集体越来越多，压紧成致密的团块，自噬系统就很难清除它们。
“能不能在病理蛋白形成难以处理的大型聚集体之前，就把它清除？或者，让一种原本难以被清除的聚集状态重新变成自噬系统能够处理的状态？”张宏在采访中提出这一设想。
“停，这张幻灯片非常重要”
有了前面两块拼图，张宏没有停下脚步。他的团队近年的发现指向了一个更底层的问题：自噬，到底从哪里开始？
“一个领域里最关键的问题其实大家都知道，只是不知道该走什么样的路去解答，”张宏说。饥饿会诱导自噬，线粒体损伤也会诱导自噬，完全不同的刺激，最后启动的却是同一套自噬系统，那么它们之间是否存在一个共同的起始信号？
这个问题他想了很多年，始终没有答案。
转机同样来自“意料之外”。张宏喜欢招收不同研究背景的学生进实验室。 2018 年，他从程和平院士课题组招来专门做钙信号的郑巧霞。他对郑巧霞说，“在我实验室的第一年，不用告诉我你在做什么，你就去试。”
随后的某次组会上，郑巧霞展示了一张图：自噬开始前，在内质网表面的某个位置出现了一个短暂的、局部的钙离子信号。
张宏立刻说，停一下，这张幻灯片非常重要。它也许改变了我们对整个自噬起始的认识。
此前学界已经知道，自噬体通常在内质网附近形成。但内质网是铺展在细胞内部的一个巨大的膜网络，为什么自噬体偏偏在某个特定的位置开始形成？就好比一座城市要建一幢楼，不可能随机地开工，一定会在地图上给施工队一个明确的标记。张宏在那张幻灯片上看到的就是这个标记：一次短暂的、局部的钙离子信号。
2022年，这项研究发表在Cell上。张宏团队揭示了，不同的自噬刺激发生后，内质网表面会出现短暂、局部的Ca²⁺瞬变；这些钙信号进一步促使自噬起始蛋白FIP200形成具有液态性质的凝聚结构，随后组装成自噬体形成的起始位点。
这个发现为精准调控自噬提供了理论基础，如果能控制这个钙信号，理论上就能按需开启或关闭自噬。
在采访中张宏提到，如果内质网钙信号正是自噬的启动开关，而神经退行性疾病里那些致病蛋白，如阿尔兹海默病的Aβ、亨廷顿病的变异蛋白等都会干扰内质网表面钙离子的释放。那么这些疾病中的自噬之所以失灵，很可能就是最上层的开关被搅乱了。
“这肯定是一个底层的逻辑问题。”他说。
偶然与必然
回头看，张宏科研路上的这几块重要拼图，起点都带有“意外”的色彩。
“偶然里面其实也带有一定的必然性，”张宏说，“正因你曾经深刻地思考过这个问题，才不会轻易放弃观察到的现象。”
在那台培养箱温度失控前，一个问题已经在他脑海里转了多年：线虫为什么要先合成那么多P颗粒，然后再耗费能量把它们清除掉？蛋白质并不是一种高效的储能方式，这说不通。
直到看到26℃培养箱里没有被降解的P颗粒，那个在脑海里纠缠多年的线团才被他理出了头绪：这些P颗粒并非无用，很可能是一套细胞的应激保护机制。
图片来源：张宏
现在，在张宏脑海里旋转的问题，已经从线虫延伸到了人类病床：自噬的调控会带来什么？
他认为未来最有可能率先突破的方向有两个。
一个是神经退行性疾病。普通细胞可以靠分裂来稀释细胞废料，但神经元的垃圾只能通过自噬清理。他说：“通过提高自噬可以把垃圾清除掉，这对神经退行性疾病一定是有用的，在很多模式生物里已经得到证明。”
另一个是胰腺癌。“胰腺癌是出了名难治的癌王，同时它对自噬的依赖是最高的，”张宏说，“通过抑制自噬，很多胰腺癌细胞就会死。”在小鼠模型中，化疗或免疫治疗肿瘤的同时抑制自噬，对治疗的敏感性会显著提高。他认为，“今后十年，随着免疫治疗的发展，肿瘤领域一定会有根本性、革命性的突破。自噬领域的研究在其中也不能缺席。”
但他也强调：不管是神经退行性疾病还是肿瘤，在一切转化之前，都有一个绕不开的前提——目前仍然没有方法能够测量人类活体的某个组织的自噬活性究竟是高还是低。“确实碰到很多技术上的难题。”他说，“但前景一定是非常光明的。”
向未知驶去
从2010年起，张宏就和大隅良典一起组织中日自噬研讨会。会上，来自中日两国的实验室闭门交流，只谈未发表的工作。最初那几年，中国这边能“坐上桌”的实验室屈指可数。
图片来源：张宏
2016年，大隅良典获得诺贝尔奖时，张宏写过一篇关于自噬的科普文章，在文中他谈到，当时还有人追问：在细胞自噬这样的前沿领域，为何不见中国科学家的身影？
不过，在去年的会议中，大隅良典对张宏感慨道：中国的进步太快了。张宏说，中国的自噬研究，如今毫无疑问处于第一方阵。
这样的人才和技术储备，极有可能将自噬研究带向新的高度。
10年前，张宏和大隅良典讨论细胞自噬领域的进展时，大隅良典觉得自噬领域也许已经解决了30%的问题。张宏说：“你太乐观了，5%都没有。”
如今张宏认为：“过去10年里面，我们对自噬的研究跨进了一大步，不过离真正服务于人类健康的目标，还有很长的路要走。我们还没有很好的特异药物，也没有能够检测人体自噬活性的方法。我认为，下个10年也许能再往前迈一大步。”
参考文献：
[1]Zhang Y. et al. (2009), SEPA-1 Mediates the Specific Recognition and Degradation of P Granule Components by Autophagy in C. elegans, Cell 136: 308–321, DOI: 10.1016/j.cell.2008.12.022
[2]Tian Y. et al. (2010), C. elegans screen identifies autophagy genes specific to multicellular organisms, Cell 141:1042–1055, DOI: 10.1016/j.cell.2010.04.034
[3]Zhang G.M. et al. (2018), mTOR Regulates Phase Separation of PGL Granules to Modulate Their Autophagic Degradation, Cell 174:1492–1506, DOI: 10.1016/j.cell.2018.08.006
[4]Zheng Q. et al. (2022), Calcium transients on the ER surface trigger liquid-liquid phase separation of FIP200 to specify autophagosome initiation sites, Cell 185:4082–4098.e22, DOI: 10.1016/j.cell.2022.09.001
原文来源：科学大院
作者：白浪多息
原文链接：https://mp.weixin.qq.com/s/7DnQzvQkv8KuSegl4DXboQ
